تاريخ الملاريا (بالانجليزية: History of malaria) يمتد تاريخ الملاريا من منشأها قبل التاريخ كمرض حيواني المصدر يصيب رّئِيسات أفريقيا خلال القرن 21. وهو مرض شديد الانتشار يسبب العدوى للبشر ومميت فعلياً. وقد اجتاحت الملاريا في أوجها كل القارات عدا القارة القطبية الجنوبية.[1] وقد جعل العلم والطب هدفهم الرئيسي هو ايجاد العلاج له والوقاية منه لمئات السنين. منذ اكتشاف الطفيليات المسببة للمرض تركزت كل الأبحاث على بيولوجية تلك الطفيليات وكذلك البعوض الناقل لها.
قد تم ايجاد مراجع مسجلة عبر التاريخ منذ عام 2700 قبل الميلاد في الصين تتحدث عن حمى الملاريا الفريدة والدورية.[2]
لآلاف السنين تم استخدام العلاجات العشبية التقليدية لعلاج الملاريا.[3] وكان أول علاج فعال في معالجة الملاريا مستخرجاً من لحاء شجرة الكينا الذي يحتوي على مادة الكينين. بعد اكتشاف الصلة بين البعوضوالطفيليات المسببه للمرض في أوائل القرن العشرين، تم البدء باستخدام اجراءات التحكم بالبعوض مثل: الاستخدام الواسع لمبيد الحشرات د.د.ت (DDT) وتجفيف وصرف المستنقعات وتغطية أو تزييت سطح مصادر الماء المفتوحة والرش الموضعي للأماكن المغلقة واستخدام الناموسيات المشبَّعة بالمبيدات. وتم وصف الكينين بشكل وقائي في المناطق الموطونة بالملاريا وكذلك أستخدمت أدوية جديدة أخرى كالكلوروكينوالأأرتيميسينين لمقاومة المحنة. اليوم، تُضاف مادة الأرتيميسينين لكل دواء يستخدم في علاج الملاريا. وقد قلت الوفيات في أفريقيا إلى النصف بعد استخدام الأرتيميسينين كعلاج يُقَدَم مع أدوية أخرى.
فاز الباحثون في مرض الملاريا بالعديد من جوائز نوبل لإنجازاتهم، على الرغم من أن المرض مازال يصيب حوالي 200 مليون مريض مسبباً في وفاة أكثر من 600.000 مريض كل سنة.[4]
كانت الملاريا أكثر المخاطر الصحية التي واجهت قوات الولايات المتحدة الأمريكية في المحيط الهادي الجنوبي أثناء الحرب العالمية الثانية حيث تمت اصابة حوالي 500.000 رجل.[5] وفقاً لجوزيف باتريك براين «توفي 60.000 جندي بسبب الملاريا خلال حملاتهم في أفريقيا والمحيط الهادي الجنوبي».[6]
اقترب القرن العشرين من نهايته، وظلت الملاريا مرضاً مستوطناً في أكثر من 100 دولة عبر المناطق الإستوائية والشبه استوائية منها مناطق كبيرة من مركز وجنوب أمريكاوالهيسبانيولا (هايتيوجمهورية الدومينيكان) وأفريقيا والشرق الأوسط وشبه القارة الهندية وجنوب شرق آسيا وأيضاً المنطقة الأقيانوسية. أدت مقاومة المُتَصَوِّرَات (Plasmodium) للأدوية المضادة للملاريا وكذلك مقاومة البعوض للمبيدات الحشرية بالإضافة إلى اكتشاف الفصائل حيوانية المنشأ للطفيل إلى تعقيد إجراءات كبح المرض.
وُجِد أول دليل على طفيليات الملاريا في بعوض محفوظ في الكهرمان من فترة الباليوجين والذي يقدر عمره بثلاثين مليون سنة.[7] من المحتمل أن تكون الملاريا التي تصيب الإنسان قد نشأت في أفريقيا ثم تطورت مع مضيفيها من البشر والبعوض والرّئِيسات غير الإنسان. تتنوع بروتوزوا (أوليات) الملاريا إلى بروتوزوا الرئيسات والقوارض والطيور وسلالات الزواحف المضيفة.[8][9] يمكن أن يكون الإنسان قد التقط المتصورة المنجلية(Plasmodium falciparum) من الغوريلات.[10] كذلك يمكن أن تكون المُتَصَوِّرَةُ النَّشيطَة (P. vivax)، وهي نوع آخر من فصائل المتصورات ومن بين الستة متصورات التي يمكنها إصابة الإنسان، قد نشأت عند الغوريلاوالشمبانزي الأفريقي.[11] مؤخراً تم اكتشاف قدرة فصيلة أخرى من الملاريا على إصابة الإنسان بالعدوى تسمى المتصورة النولسية (P. knowlesi) نشأت من قرود المكَّاك الآسيوية.[12] بينما تتميز المتصورة الملارية (P. malariae) بأنها ذات مُضيف محدد وهو الإنسان، وهناك بعض الأدلة بأنها تسبب عدوى ذات مستوى منخفض وبلا أعراض ولكن دائمة بين الشمبانزي البري.[13]
منذ حوالي 10.000 سنة، بدأت تؤثر الملاريا تأثيراً عظيماً على بقاء الإنسان متزامنةً مع بداية الزراعة أثناء ثورة العصر الحجري الحديث. وتشتمل عواقب ذلك على الانتقاء الطبيعي لأمراض مثل: فقر الدم المنجليوالثلاسيميا وأنيميا الفول (G6PD Deficiency أو Favism) ومرض إهْليلَجِيَّات جنوب شرق آسيا وكَثْرَةُ الكُرَيَّاتِ الإِهْليلَجِيَّة وفقد مستضد جيربيش (جليكوفورين س أو glycophorin C) وفقد المستضد دافي على كرات الدم الحمراء؛ لأن أمراض الدم تلك مُنِحَت ميزات انتقائية ضد عدوى الملاريا (الانتقاء المُوازِن أو balancing selection).[14] وقد كانت الثلاثة أنواع الرئيسية للمقاومة الجينية الموروثة (فقر الدم المنجلي والثلاسيميا وأنيميا الفول) متواجدة بالفعل في عالم البحر الأبيض المتوسط وقت الإمبراطورية الرومانية، حوالي من 2000 سنة مضت.[15]
أكدت الوسائل الجزيئية الانتشار الواسع لملاريا المتصورة المنجلية في مصر القديمة.[16] وقد كتب المؤرخ الإغريقي القديم هيرودوت، أنه كان يُقَدَم إلى بناة الأهرامات المصرية (تقريبا عام 1700-2700 قبل الميلاد) كميات كبيرة من الثوم؛[17] ربما لحمايتهم من الملاريا. سنفرو مؤسس الأسرة الرابعة، والذي حكم في الفترة 2613-2589 قبل الميلاد، استخدم الناموسية كحماية من البعوض. كانت كليوباترا السابعة، الفرعون الأخير لمصر القديمة، أيضاً تنام تحت الناموسية.[18] ومع ذلك، سواء كانت الناموسية تستخدم لغرض الحماية من الملاريا أو لغرض دنيوي آخر كتجنب إزعاج قرصات البعوض، فإنها لم تكن معروفة. وقد تم التأكيد على تواجد الملاريا في مصر فترة 800 قبل الميلاد تقريبا باستخدام طرق معتمدة على الدي أن إيه (الحمض النووي الصبغي أو DNA).[19]
أول ذِكْر لتشينغ هاو Qing-hao 青蒿 في وصفات لعلاج 52 نوع من الأمراض وجدت في وثيقة حريرية اكتِشفَت في موقع مقابر ماوانغدوي هانمواندجوي[20]
أصبحت اليونان القديمة على دراية واسعة بالملاريا في حوالي القرن الرابع قبل العصر الحالي، وأنها متورطة في النقص السكاني في العديد من المدن. المصطلح μίασμα (مصطلح يوناني بمعنى ميازما): «التلوث»، الذي وضعه أبقراط من جزيرة كوس والذي استخدمه لوصف الأبخرة الخطرة المنبعثة من الأرض والتي تنقلها الرياح وتسبب أمراضاً خطيرة. وقد ربط أبقراط (460-370 قبل عصر المسيح) «أبو الطب» تواجد الحمى المتقطعة بالأوضاع المناخية والبيئية وصنف الحمى وفقاً لدوريتها: .Gk: حمى الثلث أو تريتيوس بيريتوس \.L: حمى الثلث أو فيبريس تيرتيانا (حمى كل ثالث يوم)، و.Gk: حمى الربع أو تيتارتايوس بيريتوس \.L: حمى الربع أو فبريس كوارتانا (حمى كل رابع يوم).[21]
هوانغدي نيجين الصيني (وهو نص طبي قديم للإمبراطور الأصفر) مؤرخ من 300 قبل عصر المسيح -200 من عصر المسيح، يشير فيما يبدو إلى الحمى الدورية الإنتيابية التي يصاحبها تضخم الطحال وميل لحدوث الأوبئة.[22] حوالي 168 قبل عصر المسيح، تم استخدام العلاج العشبي تشينغ هاو (青蒿) الشيح الحولي (Artemisia annua) في الصين لعلاج بواسيرالنساء (Wushi'er Bingfang التي تترجم ل «وصفات لعلاج 52 نوع من الأمراض» المكتشفة في ماوانغدوي).[20] قام قه هونغ (Ge Hong) بوصف تشينغ هاو لأول مرة لعلاج نوبات الحمى المتقطعة الحادة كعلاج فعال في القرن الرابع، المخطوطة الصينية تشو هوى بى جي فانغ (Zhou hou bei ji fang) التي تترجم عادة إلى «وصفات طارئة محفوظة في كمٍ واحد».[23] كانت توصية قه هونغ هي أن يتم نقع نباتات الشيح الحولي الطازجة في الماء البارد ثم تُعصر ليُشرَب العصير المرالناتج بحالته هذه دون اضافات.[24][25]
تشير الحمى الرومانية إلى الفصيلة المميته من الملاريا التي أصابت الحملة الرومانية ومدينة روما خلال عهود متنوعة من التاريخ. ربما كانت للحمى الرومانية أثناء القرن الخامس بعد الميلاد اسهاماً في سقوط الإمبراطورية الرومانية.[26][27] الأدوية الكثيرة التي وصفها ديسقوريدوس في كتابه المواد الطبية (De Materia Medica) للتقليل من حجم الطحال، يُقتَرَح بأنها كانت استجابة للملاريا المزمنة في الإمبراطورية الرومانية.[28]
عام 835, تم نقل الاحتفال بعيد جميع القديسين (Hallowmas) من شهر مايو إلى نوفمبر بناءاً على طلبٍ من البابا غريغوري الرابع، وذلك بحجة أن «روما في الصيف لم تستطيع استيعاب العدد الكبير من الحجاج الذين توافدوا إليها» وربما بسبب اعتبارات الصحة العامة المتعلقة بالحمى الرومانية التي أخذت أرواح الحجاج في فصول الصيف شديدة الحرارة في المنطقة.[29]
أثناء العصور الوسطى، علاجات الملاريا (وأمراض أخرى) اشتملت على التقيؤ وبتر الأطراف وإراقة الدم وثقب الجمجمة. في تلك الفترة، استخدم الأطباء والجراحون الأدوية العشبية مثل البيلادونا (ست الحسن) لتخفف من آلام المصابين.[30][31]
الاسم ملاريا مشتق من مال آريا («الهواء الفاسد» في القرون الوسطى الإيطالية). وقد أتت هذه الفكرة من القدماء الرومان الذين اعتقدوا أن ذلك المرض أتى من الأبخرة الفظيعة الصادرة من المستنقعات. كلمة «ملاريا» لها جذور في نظرية ميازما، كما وصفها مؤرخ ومُستَشار فلورنساليوناردو بروني في كتابه تاريخ شعب فلورنسا XII الذي كان أول مثال رئيسي للكتابات التاريخية للنهضة.[32]
Avuto i Fiorentini questo fortissimo castello e fornitolo di buone guardie, consigliavano fra loro medesimi fosse da fare. Erano alcuni a' quali pareva sommamente utile e necessario a ridurre lo esercito, e massimamente essendo affaticato per la infermità e per la mala ariae per lungo e difficile campeggiare nel tempo dell'autunno e in luoghi infermi, e vedendo ancora ch'egli era diminuito assai per la licenza conceduta a molti pel capitano di potersi partire: perocchè, nel tempo che eglino erano stati lungamente a quello assedio, molti, o per disagio del campo o per paura d'infermità, avevano domandato e ottenuto licenza da lui (Acciajuoli 1476).
بعد أن غزى الفلورنسيون هذا الحصن، وبعد أن وضعوا حراساً جيدين عليه، بدأوا يتناقشون فيما بينهم حول كيفية المتابعة. لبعض منهم كان الأفضل والأهم هو تقليص الجيش، بالأحرى لأنه كان منهكاً بشدة من المرض والهواء الفاسد وكذلك بسبب المخيمات المطولة والشاقة في أماكن غير صحية وفي فصل الخريف. حتى أنهم (الفلورنسيون) وضعوا في اعتبارهم أن الجيش قد نقص في أعداد الجنود وبالاخص بسبب تصريحات المغادرة التي منحها الضباط للعديد من الجنود. في الواقع، أثناء الحصار، العديد من الجنود طالبوا وحصلوا على تصريح بالمغادرة بسبب مشاق التخييم والخوف من المرض [مترجم من إيطالية العصور الوسطى، اللهجة التوسكانية].
سقطت السهول الساحلية لجنوب إيطاليا من الأهتمام العالمي عندما توسعت الملاريا في القرن السادس عشر. في نفس الوقت تقريباً، الوفيات في المستنقعات الساحلية لإنجلترا من «حمى المستنقعات» أو «الحمى الثلاثية» (tertian ague) كلمة (ague بالفرنسية مأخوذة من كلمة (acuta (febris اللاتينية التي كانت مستعمله في العصور الوسطى بمعنى الحمى الحادة، acute fever) يمكن مقارنتها بالوفيات التي تحدث في الدول الإفريقية جنوب الصحراء الكبرى اليوم.[33] ولِد وليام شكسبير في بداية الفترة التي كانت باردة بصورة خاصة حتى أن علماء المناخ يسمونه «العصر الجليدي الصغير»، ومع ذلك كان على إدراكٍ كاف بويلات المرض حتى أنه ذكره في ثمانية من مسرحياته.[34]
تقر البيانات الحسابية الطبية وتقارير التشريح أن حمى الملاريا الثلاثية تسببت في وفاة أربعة أعضاء من عائلة طبية بارزة في فلورنسا [Note 1]. تم تأكيد هذه الإدعاءات باستخدام المنهجيات الحديثة.[35]
لم يتم ذكر الملاريا في «الكتب الطبية» للمايا أو الأزتيك. من المحتمل أن من أحضر الملاريا إلى الأمريكيتين هم المستوطنون الأوروبيون وعبيدهم من غرب أفريقيا في القرن السادس عشر.[36][37]
في الكتاب 1793:اكتشاف كولمبوس للعالم الجديد، يستشهد المؤلف تشارلز مان بمصادر تتكهن بأن السبب الذي جعلهم يحضرون العبيد الأفارقة إلى البريطانيين في الأمريكيتين كان لأنهم يملكون مناعة ضد الملاريا. وأن بريطانيا لم يكن بها الكثير من العبيد بل كان هناك عدد كبير من العاطلين عن العمل والذين كان يمكنهم الذهب للعمل كخدم بعقد مؤقت في الأمريكيتين. لم تفارق أوليات (protozoa) الملاريا المنطقة فوق خط ماسون ديكسون، وأثبت الموظف بعقد والمتحدث الإنجليزية أنه أكثر نفعاً حيث أنه سيعمل لأجل حريته وهذا جعله يعمل مع وجود رقابة وعنف أقل. مع انتشار الملاريا، أصبحت مناطق مثل شاطئ بحر فيرجينياوجنوب كارولينا، والتي كانت مسكونة من قبل بذوي البشرة البيضاء من البشر، موبوءه بالملاريا. كان مالكو الأراضي في موقفٍ ضعيف من قِبَل زارعي الأراضي حيث أنهم سيخاطرون بحدوث انهيار اقتصادي كامل عندما يمرض هؤلاء، ولذلك اعتمد زارعي الأراضي على العبيد من غرب أفريقيا الذين يمتازون بمناعتهم ضد الملاريا. كانت الملاريا السبب في حدوث خسائر فادحة للقوات البريطانية في الجنوب أثناء الحرب الثورية وكذلك للقوات المتحدة أثناء الحرب أهلية. كما قامت بإضعاف سكان أمريكا الأصليين وجعلتهم عرضه لأمراض أخرى.
وجد المبشرون الأسبان أن الهنود الأمريكيين كانوا يعالجون الحمي بالقرب من لوكسا (البيرو) عن طريق مسحوق معد من لِحاءُ بيرو (والذي اُدرك فيما بعد أنه يمكن إعداده من أشجار عديدة من فصيلة الكينا).[38] كان هنود الكيتشوا في بيرو يستخدمونه ليقللوا من تأثيرات الرعشة التي تحدث بسبب القشعريرة شديدة.[39] لاحظ الأخ اليسوعي أغوستينو سالومبرينو (1561–1642) الذي عاش في ليما وكان صَيْدَلانِيّاً بالتدريب، أن الكيتشوا يستخدمون لحاء شجرة الكينا (the cinchona tree) لأجل ذلك الغرض. بينما تأثيره في علاج الملاريا (وكذلك الرعشة التي تحدث بسبب الملاريا) كان لا علاقة له بعلاج الرعشة الناتجة عن البرد، كان فعالاً تماماً في معالجة الملاريا. كان المبشرون اليسوعيون هم من أدخل استخدام لحاء «شجرة الفيفر أو الحمى» (لحاء يسوع) إلى الطب الأوروبي.[40] يُنسب الفضل إلى اليسوعي برنابي دي كوبو (1582–1657)، الذي استكشف المكسيكوبيرو، لأخذه لحاء الكينا إلى اوروبا. أحضر اللحاء من ليما إلى إسبانيا ومنها إلى روما والأنحاء الأخرى من إيطاليا، عام 1632. كتب فرانشيسكو تورتي عام 1712 أنه فقط «الحمى المتقطعة» هي التي تخضع للحاء شجرة الحمى.[41] هذا العمل أخيراً وضع أساساً محدداً بشأن طبيعة لحاء الكينا واستخدامه العام في الطب.[42]
وهكذا كانت ستمر 200 عاما تقريبا حتى تنكشف المبادئ الفعالة للكينين وغيره من القلويات، المستخرجة من لحاء الكينا. الكينين، سم نباتي قلوي، وبالإضافة إلى تأثيره في علاج الملاريا، يعمل أيضاً كمرخي فعال للعضلات، كما يظهر من استخدامه الحديث لعلاج تشنجات الساق الليلية (تأييداً لاستخدامه لأجل الرعشة من قبل هنود البيرو).[43]
في عام 1717، قام اِختصَاصِي الوبائِيات جيوفاني ماريا لانسيسي بنشر الصبغيات السوداء، التي وجدها في طحالومخ شخص بعد الوفاة، في كتابه عن الملاريا دي نوكسيس بالودوم إفلوفيوم أورومك ريميدي (De noxiis paludum effluviis eorumque remediis). كان هذا واحداً من التقارير المبكرة عن تضخم الطحال المميز للمرض ولون الطحال والمخ الغامقين الذين هم من أكثر الدلائل الثباته عند فحص الجثة بعد الوفاة وتدل على عدوى مزمنة بالملاريا. وربط انتشار الملاريا في مناطق المستنقعات بوجود الذباب ونصح بتجفيف وتصريف المستنقعات لمنع هذا المرض.[44]
الكيميائي الفرنسي بيير-جوزيف بيليتييه والصيدلي الفرنسي جوزيف بيانيمي كافينتو قاما عام 1820 بفصل السِينْكُونين القلوي والكينين من مسحوق لحاء شجرة فيفر مما سمح بخلق جرعات قياسية من مكوناته الفعالة.[45] قبل عام 1820، كان يتم تجفيف اللحاء ببساطة يفرم ليكون مسحوقاً والذي بدوره يُخلَط مع سائل (غالباً النبيذ) ليُشرَب.[46]
التاجر الإنجليزي، تشارلز ليدجر، وخادمه الهندى الأمريكي قضوا أربعة أعوام يجمعون بذور شجرة الكينا في الأنديز في بوليفيا، التي كانت كانت تقدم الكينين بأسعار مرتفعة ولا تسمح بتصديره. تمكن ليدجر من إخراج البذور خارج البلد؛ حيث قامت الحكومة الهولندية في عام 1865، بزراعة 20 ألف شجرة كينا ليدجيريانا في جاوا (أندونيسيا). مع نهاية القرن التاسع عشر، كان الهولنديين قد قاموا بالاحتكار العالمي لإمدادات الكينين.[47]
عام 1834، في غيانا البريطانية اخترع الطبيب الألماني كارل واربورغ دواءاً خافضاً للحرارة يدعى: «صبغة واربورغ». هذا السر، الملكية الدوائية، احتوى على الكينين وأعشاب أخرى. تمت العديد من التجارب في أوروبا لمعرفة ماهيته في فنرة 1840 - 1850. وقد تبناها الإمبراطور النمساوي بشكل رسمي عام 1847. العديد من الأطباء المحترفين والبارزين اعتبروه أكثر فعاليه ضد الملاريا من الكينين. كما أنه كان اقتصادياً أكثر. أمدت الحكومة البريطانية القوات في الهندوالمستعمرات الأخرى بصبغة واربورغ.[48]
في عام 1876, قام الكيميائي الألماني هاينريش كارو بتصنيع الأزرق الميثيلين.[49] عام 1880 وصف بول إرليخ استخدام الأصباغ «المتعادلة»-خليط من الأصباغ الحامضية والقلوية للتفرقة بين الخلايا في مسحات دم طرفية (دم محيطِية). عام 1891 طور كل من إرنست مالاكوفسكي[50]وديمتري ليونيدوفيتش رومانوفسكي[51] بشكل مستقل تقنيات باستخدام خليط من يوزين واي (Eosin Y) وأزرق الميثيلين المعدل (ميثيلين أزور) الذي نتج عنه تدرج ألوان غير عائد إلى أي من مكونات الصبغة: ظل من الأرجواني.[52] استخدم مالاكوفسكي محاليل أزرق الميثيلين المعالجة بالقلويات بينما استخدم رومانوفسكي محاليل أزرق الميثيلين التي قام بقولبتها أو بتركها لتصبح قديمة. فرقت هذه الطريقة الجديدة خلايا الدم وأوضحت طفيليات الملاريا. كانت تقنيات مالاكوفسكي للصباغة من أهم التقدمات التقنية في تاريخ الملاريا.[53]
عام 1891, لاحظ بول غوتمان وإرليخ أن أزرق الميثيلين له انجذاب عالي لبعض الخلايا أكثر من غيرها وأن هذه الصبغة له خاصية بسيطة مضادة للملاريا.[54] ربما لأن أزرق الميثيلين ومثيلاته يعملون على منع البلورة الحيوية للهيم (صبغة الحديد).[55]
عام 1885، دري كل من إيتوري مارشيافافاوأنجيلو سيليوكاميلو غولجي دورة تكاثر الملاريا في دم الإنسان (دورات غولجي). لاحظ غولجي أن كل الطفيليات المتواجدة في الدم تنقسم في نفس الوقت إلى أقسام في فترات منتظمة وأن هذا الانقسام يتزامن مع هجمات الحمى. عام 1886, وصف غولجي فروقات شكلية مازالت تستخدم للتفريق بين نوعين من فصائل طفيليات الملاريا وهما المتصورة النشيطة (Plasmodium vivax) والمتصورة الوبالية (Plasmodium malariae). بعد ذلك بفترة قصيرة، ساخاروف عام 1889 ومارشيافافا وسيلي عام 1890 قاموا، بشكل منفصل، بالتعرف على المتصورة المنجلية (Plasmodium falciparum) لكونها من فصيلة منفصلة عن المتصورة الوبالية والنشيطة. عام 18900, قام كل من غراسي وفليتي بمراجعة المعلومات المتوفرة وقاموا بتسمية المتصورة الوبالية والنشيطة (رغم انهما جعلوهما ضمن جنس الهيمامويبا).[60] بغضون عام 1890, تم تقبل ميكروب لافيران بشكل عام، ولكن تم نبذ معظم أفكاره الأولى لمصلحة أعمال المدرسة الإيطالية التصنيفية والباثولوجيه الإكلينيكية. أطلق مارشيافافا وسيلي على الميكروب المجهري الجديد اسم المتصورة.[61] وسريعاً تم تغيير اسم الهيمامويبا النشيطة إلى المتصورة النشيطة. عام 1892, أثبت مارشيافافا وبيغنامي ان الأشكال المتعددة التي رآها لافيران كانت من فصيلة واحدة. وهذه الفصيلة سُميت بالمتصورة المنجلية. حصل لافيران على جائزة نوبل عام 1907 في الطب أو علم وظائف الأعضاء «تقديراً لأعماله عن الدور الذي لعبته الأوليات في إحداث المرض».[62]
اقترح الطبيب الهولندي بيتر بيل المرحلة النسيجية لطفيل الملاريا لأول مرة عام 1886، وكان بذلك سابقاً لاكتشافها بخمسين عاماً. تم تكرار هذا الاقتراح عام 1893 عندما اقترح غولجي ان طفيليات الملاريا ربما لديها مرحلة نسيجية غير مكتشفة بعد (هذه المرة في الخلايا الغشائية).[63] عام 1896 أيد بيل نظرية المرحلة المتأخرة لغولجي.[64]
الدفتر الذي وصف فيه رونالد روس طفيليات الملاريا المصبوغة في نسيج معدة بعوضة الأنوفيلس، 20 و21 من شهر أغسطس لعام 1897
إنشاء الطريقة العلمية منذ حوالي منتصف القرن التاسع عشر على الفرضيات المطالب بها القابلة للاختبار والظواهر التي يمكن التحقق منها لأجل التعرف على السببية ووسائل الانتقال. التقارير القصصية [Note 2] والاكتشاف عام 1881 أن البعوض كان الناقل لمرض الحمى الصفراء، [68] أدى مؤخراً إلى فحص البعوض الذي له علاقه بالملاريا.
تم بذل جهد مبكر في عام 1896 في ولاية ماساتشوستس للوقاية من الملاريا. وقد شجع تفشي المرض في أوسبريدج ضابط الصحة الطبيب ليونارد وايت على كتابة تقرير إلى مجلس الدولة للصحة، والذي أدى بدوره إلى القيام بدراسة الصلة بين الملاريا والبعوض وبذل أول مجهود للوقاية من الملاريا. طلب اختصاصي علم امراض ولاية ماساتشوستس ثيوبالد سميث من ابن وايت أن يقوم بتجميع عينات من البعوض للقيام بالمزيد من التحاليل، وأنه على المواطنين إضافة حجاباً سلكياً إلى نوافذهم وتجفيف تجمعات الماء.[69]
سير بريطانيا رونالد روس، وهو جراح بالجيش كان يعمل في سيكوندرابادبالهند، أثبت عام 1897 أن الملاريا تنتقل بالبعوض، وهو حدث نُحييه الآن تحت اسم اليوم العالمي للبعوض.[70] حيث تمكن من إيجاد طفيليات الملاريا المصبوغة في بعوضة قام هو صناعياً بجعلها تتغذى على مريض ملاريا كانت لديه أشكال هلالية في دمه. وقد أكمل بحثه في الملاريا بتوضيح أن فصائل محدده من البعوض (البعوضة المرهقة: Culex fatigans) تنقل الملاريا إلى العصافير وقام بعزل طفيليات الملاريا من غدد البعوض اللعابية بعد أن سمح لهم بالتغذي على الطيور المصابة.[71] قدم تقريراً بذلك إلى الجمعية الطبية البريطانية في أدنبرة عام 1898.
في عام 1898-1899, باستيانيلي وبيغنامي وغراسي كانوا أول من لاحظ دورة النقل الكاملة للمتصورة المنجلية والنشيطة والوبالية من بعوضة إلى إنسان والعكس في الأنوفيليس الدبوسية.[73]
نشب نزاع بين مدارس عِلْمُ المَلاَرْيا (malariology) الإيطالية والبريطانية على الأولوية، ولكن حصل روس على جائزة نوبل لعام 1902 في الطب أو علم وظائف الأعضاء لأجل «عمله على الملاريا، الذي أوضح فيه كيفية دخول الطفيل إلى الجسم واضعاً بذلك الأساس لأبحاث ناجحة لهذا المرض وطرق مكافحته».[74]
حاول ويليام هنري بيركن، تلميذ آوغست فيلهلم فون هوفمان في الكلية الملكية للكيمياء في لندن بدون نجاح في الخمسينات أن يصنع الكينين كعملية تجارية. كانت الفكرة أن يقوم بأخذ اثنين متكافئين من إن-أليل تولويدين (C10H13N) مع ثلاث ذرات أكسجين لانتاج الكينين (C20H24N2O2) والماء. تكون اللون البنفسجي الفاتح عندما حاول بيركن تصنيع الكينين بشكل كلي عن طريقة أكسدة إن-أليل تولويدين.[75] قبل اكتشاف بيركن، كان يشتق كل الأصباغ والصبغات من الجذور والأوراق والحشرات أو كما في حالة أرجوان صور (Tyrian purple) والرخويات.
لم يصنع الكينين بنجاح حتى عام 1918. وظل تصنيعه معقداً وغالياً ومنخفض الإنتاجية، بالإضافة إلى مشكلة فصل المتماكبات الفراغيّة (stereoisomers). رغم أن الكينين ليس واحداً من الأدوية الرئيسية المستخدمة في العلاج، إلا أن الإنتاج الحديث مازال معتمداً على الاستخراج شجرة الكينا.
تم تسجيل انتكاسات المرض لأول مرة عام 1897 بواسطة ويليام إس. ثاير، الذي أعاد حساب خبرات طبيب تعرض لإنتكاسة بعد 21 شهر من مغادرته لمنطقة متوطنة بالملاريا.[76] فإقترح تواجد مرحلة نسيجية. وقد تم اثبات حدوث الانتكاسات بواسطة باتريك مانسون، الذي سمح لبعوض الأنوفيلس المصاب بالتغذي على دم ابنه الأكبر.[77] وقام مانسون الأصغر بوصف الانتكاسة التي حدثت بعد 9 أشهر من الشفاء الظاهري باستخدام الكينين.[78]
أيضاً، في عام 1900, لم يتمكن أميكو بيغنامي وجوسيبي باستيانيلي من نقل العدوى إلى انسان باستخدام دم يحتوى على خلايا جرثومية (جاميتوسايتس:gametocytes) فقط.[79] قام رونالد روس وديفيد طومسون بالتقدم باحتمالية تواجد عدوى المرحلة الدموية المزمنة، عام 1910.[80]
وقد برهن هنريك دي بيوريباير أراجاو عام 1908 لأول مرة على تواجد طفيليات ملاريا الطيور لاجنسية التكاثر في خلايا الأعضاء الداخلية.[81]
تقدم مارتشو (طبيب فرنسي) عام 1926 بثلاثة آليات محتملة لحدوث الانتكاسة (i) التوالد العذري للخلايا الجرثومية كبيرة الحجم (macrogametocytes : ماكروجاميتو سايتس): (ii) إستمرار المتَقَسِّمات (schizonts) بالتواجد بأعداد قليلة في الدم لأن المناعة تثبط تضاعفها ولكنها لاحقاً تختفي و\أو (iii) يعاد تنشيط جزء مُتَكَيس (encysted body) في الدم.[82] في عام 1931، اقترح جايمس أن الإسبيروزريدات (sporozoites)، معتمداً على نقص تأثير الكينين عليهم، تُحمَل إلى الأعضاء الداخلية حيث تدخل الخلايا الشَبَكِيَّة البِطانِيَّة (reticuloendothelial cells) وتمر بمرحلة من التطور.[83] عام 1935 أوضح كلا من هوف وبلوم مراحل ملاريا الطيور التي تتسرب خارج خلايا الدم الحمراء (exoerythrocytic).[84] عام 1945, قدم فيرلي وآخرون تقريراً بأنه من المحتمل أن تلقيح دماً من مريض مصاب بالمتصورة النشيطة (P. vivax) يؤدي إلى فشل الإصابة بالملاريا، على الرغم من أن المانح قد يُظهِر الحالة المرضية لاحقاً. إختفت الإسبيروزريدات من مجرى الدم خلال ساعة واحدة وظهرت مرة أخرى بعد ثمانية أيام تالية. وهذا يقترح أن هناك أشكالاً تتواجد في الأنسجة.[85] عام 1946, وصف شوت، مستخدماً البعوض بدلاً من الدم، ظاهرة مماثلة واقترح تواجد «الجسيم-إكس» (x-body) أو شكل ساكن.[86] في السنة التالية تقدم سابرو باقتراح مفاده أن هناك صلة بين الانتكاسة والمرحلة النسيجية ولكنها لم تُكتَشَف بعد.[87] وصف غارنهام في عام 1947 التَكاثر الانشِطارِي الذي يحدث خارج خلايا الدم الحمراء (exoerythrocytic schizogony) في خلايا الكبد (المُتَصَورَة أو المُتَكَبِّدَة الكُوخِيَّة).[88] في السنة التالية، وصف شورت وغارنهام المراحل الكبدية للمُتَصَوِّرَة القُرْدُوحِيَّة (P. cynomolgi) في القرود.[89] وفي نفس السنة، وافق متطوع على تلقي جرعة هائلة من الإسبيروزريدات المعدية لملاريا المتصورة النشيطة (P. vivax) ويخضع لاستئصال نسيج من الكبد بعد ثلاثة أشهر من ذلك، وهكذا تمكن شورت والآخرون من توضيح المرحلة النسيجية.[90] تم وصف الشكل النسيجي للمتصورة البيضاوية (Plasmodium ovale) عام 1954 وتلك الخاصة بالمتصورة الوبالية (P. malariae) عام 1960 في شامبانزي تمت إصابته بالمرض معملياً.
من الظاهر أن شكل الطفيل الكبدي الخامل «هيبنوزويت» (hypnozoite)، هو المسئول عن السمة الانتكاسية لعدوى المتصورة النشيطة والبيضاوية، [91][92] وهذا الشيء تمت ملاحظته في الثمانينات.[59][93] قام مايلز ب. ماركوس بوضع لفظة هيبنوزويت (hypnozoite) عندما كان طالباً. عام 1976, خمّن أنه «إذا تمكنت الإسبيروزريدات الخاصة بمتماثلة البوائغ (Isospora) من التصرف بتلك الطريقة، فإن تلك الخاصة بالحيوانات البوغية (Sporozoa) كطفيليات الملاريا لديها القدرة على البقاء في الأنسجة بطريقة مماثلة.»[94] في عام 1982, أبلغ كروتوسكي وآخرون عن التعرف على هيبنوزويتات المتصورة النشيطة في خلايا كبد شمبانوي مصاب بالمرض.[93]
في أوائل القرن العشرين، قبل المضادات الحيوية، كان يتم إصابة مرضى الزُهْرِيٌّ الثُالِثِيّ بالملاريا بشكل متعمد لإحداث الحمى؛ فيما يعرف بالمعالجة بالملاريا. عام 1917, بدأ يوليوس فاغنر فون ياورغ، وهو طبيب نفسي من فيينا، بمعالجة الزهري العصبي بإصابة المريض بملاريا المتصورة النشيطة.[95] كانت ثلاثة أو أربعة نوبات من الحمى كافية لقتل بكتريا الزهري الحساسة للحرارة (المُلْتَوِيَة الشحباء المعروفة أيضاً باللولبية الشاحبة: Treponema pallidum). تم القضاء على عدوى المتصورة النشيطة بالكينين. وعن طريق التحكم في الحرارة بدقة بواسطة الكينين، فإنه يمكن تقليل تأثير الزهري والملاريا. وعلى الرغم من وفاة 15% من المرضى بالملاريا، كان ذلك أفضل من الوفاة الحتمية تقريباً من الزهري.[96] وقد فتحت الملاريا المُعالجة مجالاً واسعاً للأبحاث المتعلقة بالمُعالَجَة الكِيمْيائِيَّة وتمت ممارسته حتى عام 1950.[97] حصل يوليوس فاغنر فون ياورغ علي جائزة نوبل لعام 1927 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لاكتشافه القيمة العلاجية لتلقيح الملاريا في معالجة الخَرَفالشَلَلِي.[98]
عام 1881, وضع الطبيب كارلوس فينلي، طبيب إسكتلندي يمارس الطب في كوبا، نظرية تفيد بأن الحمى الصفراء تنتقل بواسطة بعوضة، لقبت بعد ذلك بالزاعجة المصرية أو بعوضة الحمى الصفراء(باللاتينية: Aedes aegypti).[101] وظلت تلك النظرية مثيرة للجدل قرابة العشرين عاماً حتى تم تأكيدها في عام 1901 بواسطة ولتر ريد.[102] كان ذلك هو الدليل العلمي الأول لمرض يُنقَل حصرياً بواسطة ناقل حشري وبين أن التحكم بأمراض كتلك يستدعي التحكم في أو ابادة ناقله الحشري.
وقد أدت اصابة العمال بالملاريا والحمى الصفراء أثناء تشييد قناة بنما إلى التأخر الشديد في اتمام عملية البناء. وقد قلت تلك المشكلة بشكل كبير بعد أن فرض ويليام جيم جورجاس التحكم بالبعوض.[103]
قام يوهان "هانز" أندرساغ[104] وزملاءه بتصنيع واختبار حوالي 12.000 مركب، وصنعوا في النهاية الريسوشين® كبديل للكينين في الثلاثينات.[105][106] وهو متصل كيميائياً بالكينين من خلال احتوائه على نواة الكينُولين وسلسلة جانبية من داي ألكيل أمينو ألكيل الأمينية. تم تصنيع الريسوشين (7-كلورو-4-4-(داي ميثيل أمينو)-1- ميثيل بيوتيل أمينو كينولين) ومركب مشابه هو السونتشين (3-ميثيل ريسوشين) في عام 1934.[107]
في مارس من عام 1946, تمت تسمية الدواء رسمياً بالكلوروكين.[108] والكلوروكين هو مثبط لانتاج الهيموزوين من خلال البَلْوَرَة الحيوية. يستطيع الكلوروكين والكينين التأثير على طفيليات الملاريا فقط في مرحلة الحياة التي يقوم فيه الطفيل بتكوين صبغة الهيماتين (الهيموزوين: hemozoin) كناتج ثانوي لتكسير الهيموغلوبين. ظهرت الأشكال المقاومة للكلوروكين من المتصورة المنجلية فقط بعد 19 سنة لاحقة.[109] تم الكشف عن أول السلالات المقاومة حول الحدود الكمبودية - التايلندية وكذلك في كولومبيا، في الخمسينات.[110] عام 1989, تمت الإشارة إلى مقاومة المتصورة النشيطة (P. vivax) للكلوروكين في بابوا غينيا الجديدة. انتشرت السلالات المقاومة بسرعة، مما أدى إلى زيادة كبيرة في الوفيات، خاصةً في أفريقيا في التسعينات.[111]
قامت فرق بحوث صينية مكونة من مئات العلماء بالفحص المنهجي للأعشاب الصينية الطبية في الستينات والسبعينات.[112] تمت تسمية التشينغ هاوسو (Qing haosu) لاحقاً بالأرتيميسينين، وهو مستخرج بارد في وسط متعادل (pH 7.0) من أوراق الشيح الحولي (artemisia annua)المجفف.[23][113]
كان اختصاصي علم الادوية والعقاقير تو يويو (الفائز بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء، لعام 2015) هو من قام بعزل الأرتيميسينين. ترأس تو فريقاً مكلفاً من قبل الحكومة الصينية لإيجاد علاج للملاريا المقاومة للكلوروكين. وكان يعرف عملهم بالمشروع 523، من التاريخ الذي أعلن فيه عن المشروع، 23 مايو 1967. فحص الفريق أكثر من 2000 من تحضيرات الأعشاب الصينية وبوصوله لعام 1971 كان قد تمكن من القيام ب 380 مستخرج من 200 عشبة. مستخرج الشيح الحولي كان فعالاً ولكن نتائجه كانت متنوعة. وقام تو أيضاً بمراجعة المطبوعات منها تشو هوى بى جي فانغ (Zhou hou bei ji fang) وهو كتيب وصفات للطوارئ كُتِب عام 340 قبل الميلاد بواسطة الطبيب الصيني قه هونغ (Ge Hong). كان هذا الكتاب يحتوي على المرجع الوحيد المفيد للعشبة: «قبضة يد من الشيح الحولي تغمر في لترين من الماء، ثم يُعصر ويُشرب العصير كله.» فيما بعد قام فريق تو بعزل مستخرج غير سام ومتعادل، هذا المستخرج كان فعالاً بنسبة 100% ضد وُجودُ الطُّفَيلِيَّاتِ في دم الحيوانات.المحاولات الأولى الفعالة للأرتيميسينين كانت في عام 1979.[114]
الأرتيميسينين هو لاكتون ذو تربين أحادي ونصف مشتمل على مجموعة البيروكسيد والتي يعتقد أنها هامة لأجل نشاطها ضذ الملاريا. مشتقاته، أرتيسوناتوأرتيميثر، تم استخدامهم في العيادات منذ عام 1987 لعلاج الملاريا المقاومة والحساسة للدواء وخاصةً الملاريا الدماغية. تتسم هذه الثلاثة أدوية بالعمل السريع والكفاءة العالية والتحمل الجيد. فيقومون بقتل الأشكال اللاجنسية للمتصورة بيرغي (P. berghei) والمُتَصَوِّرَةُ القُرْدُوحِيَّة كما أن لديه نشاط مانع للنقل.[115] في عام 1985, تشو يشنغ (Zhou Yiqing) وفريقه جمعوا الأرتيميثر واللوميفانترين في حبة واحدة، والذي تم تسجيله كعلاج في الصين عام 1992. عرف بعد ذلك ب «كوارتم».[116] تستخدم علاجات الأرتيميسينين المركبة (ACTs) الآن عالمياً لمعالجة الملاريا المنجلية الغير مصحوبة بمضاعفات، ولكن الوصول لذلك الدواء مازال محدوداً في معظم الدول الموبوءة بالملاريا وقلة قليلة فقط من المرضى، الذين هم في حاجة إلى الأدوية المعتمدة على الأرتيميسينين، يمكنهم الحصول عليه.[117]
في عام 2008، تنبأ وايت أن ممارسات الزراعة المحسنة وانتقاء هجائن عالية الإنتاج والإنتاج الميكروبي وكذلك تطوير البيروكسيد المُصَنَع تلك العوامل ستعمل على التقليل من أسعارالدواء.[118][119]
عانت الجهود المبذولة للتحكم في انتشار الملاريا من عقبة عام 1930: حيث اكتشف عالم الحشرات ريمون كوربيت شانوننوع من البعوض هو الإنوفيليسيه الغامبيّة (Anopheles gambiae) حاملة المرض، المستورد والذي يعيش في البرازيل (كشف تحليل DNA بعد ذلك ان الفصيلة الفعلية هي الأنوفيليس أرابينزيس (A. arabiensis)).[120] هذه الفصيلة من البعوض بشكل خاص هي ناقل فعال للملاريا وأن موطنه الأصلي هو أفريقيا.[121] عام 1938، ادخال هذا الناقل تسبب في أعظم وباء ملاري حدث حتى الآن في العالم الجديد. ومع ذلك، تمت في عام 1940، الإبادة الشاملة للأنوفيليس غامبي من شمال شرق البرازيل وبهذا من العالم الجديد بأكمله، بواسطة الاستخدام المنهجي للمركب باريس غرين المحتوي على الزرنيخ على أماكن التناسل وكذلك الرش لقتل نبات عاقِرُ قَرْحا (pyrethrum) للتخلص من أماكن راحة البالغين.[122]
أوضحت دراسات مؤسسة روكفيلر في المكسيك أن الدي دي تي يظل فعالاً من 6 إلى 8 أسابيع إذا تم رشه على الجدران الداخلية وأسقف المنازل وبنايات أخرى.[125] الاختبار الميداني الأول الذي تم فيه رش بقايا الدي دي تي على الأسطح الداخلية للمساكن وملحقات المباني، كان في مركز إيطاليا في ربيع عام 1944. وكان الغرض منه تحديد التأثير المتخلف عن رشه على كثافة الأنوفيليس وبدون استخدام أي نوع آخر من وسائل التحكم. بدأ الرش في قصر فولتورنو و، بعد بضعة شهور، في الدلتا والتيبر. تم التأكيد عندها على كفاءة المادة الكيميائية التي لم يسبق لها مثيل؛ حيث تمكن المبيد الحشري الجديد من إبادة الملاريا عن طريق إبادة البعوض.[126] ومع نهاية الحرب العالمية الثانية، تم القيام ببرنامج تحكم شامل في الملاريا مبني على رش الدي دي تي في إيطاليا. بين عامي 1946 و1951 في سردينيا، ثاني أكبر جزيرة في البحر الأبيض المتوسط، قامت مؤسسة روكفيلر بإدارة تجربة واسعة النطاق لاختبار جدوى إسْتراتِيجيّة «إبادة الفصائل» في منطقة موبوءة بناقل الملاريا.[127] تم التخلص نهائياً من الملاريا من الولايات المتحدة باستخدام الدي دي تي تبعاً للبرنامج القومي لإبادة الملاريا (1947-1952). ساد مبدأ إبادة الملاريا في عام 1955 في التجمع الثامن لمنظمة الصحة العالمية وتم تبني الدي دي تي كأداة أولية في الصراع ضد الملاريا.
في عام 1953، أطلقت منظمة الصحة العالمية (WHO) برنامجاً ضد الملاريا في أجزاء من ليبيريا كمشروع طيار لتقصي جدوى إبادة الملاريا في إفريقيا المدارية. ولكن مثل تلك المشروعات واجهت صعوبات أنذرت بتراجع عام في جهود إبادة الملاريا عبر إفريقيا المدارية في منتصف الستينات.[128]
تم حظر الدي دي تي من الولايات المتحدة في عام 1972، بعد الحوار المفتوح عام 1962 بواسطة الربيع الصامت، الكتاب الذي كتبته عالمة الأحياء الأمريكية راشيل كارسون، والذي أطلق الحركة البيئية في الغرب. عدد الكتاب التأثيرات البيئية للرش العشوائي للدي دي تي واقترح أن الدي دي تي وغيره من المبيدات الحشرية يسببون السرطان وأن استخداماتهم الزراعية ما هي إلا تهديد على الحياة البرية. قامت الوكالة الأمريكية للتنمية الدولية بدعم الرش الداخلي للدي دي تي كجزء أساسي من برامج التحكم في الملاريا وبدأت برامج رش الدي دي تي ومبيدات حشرية أخرى في الدول المدارية.[129]
مبيدات حشرية أخرى متوافرة للتحكم في البعوض بالإضافة إلى التدابير المادية مثل: تجفيف الهور التي تتناسل عليها البعوض وتوفير نظافة عامة أفضل. العاقر قرحا (من النبات الزهري الأقحوان رمادي الورق) هو مصدر هام اقتصادياً للمبيدات الحشرية الطبيعية. حيث يهاجم العاقر قرحا الأجهزة العصبية لكل الحشرات. فبعد عدة دقائق من استخدامه، ستعجز الحشرة عن الحركة أو الطيران، بينما ستعجز البعوضة الأنثى عن القرص.[130] استخدام عاقر قرحا في تركيبات المبيدات الحشرية يعود إلى عام 400 قبل عصر المسيح. العاقر قرحا سهلة التفكك بيولوجياً وتتكسر بسهولة عند التعرض للضوء. يأتي معظم الإمداد العالمي من العاقر قرحا والأقحوان رمادي الورق من كينيا. تم ادخال تلك الزهرة إلى كينيا ومرتفعات إفريقيا الشرقية في أواخر العشرينات. تُحصد أزهار النبات بعد فترة قصيرة من إزهارها، ثم تجفف وتحول إلى مسحوق أو يتم استخراج زيت الزهرة بالمذيبات.
حتى الخمسينات، فحصوصات الأدوية المضادة للملاريا كانت تُجرى على ملاريا الطيور. فصائل ملاريا الطيور تختلف عن تلك التي تصيب الإنسان. اكتشاف المتصورة بيرغي (Plasmodium berghei) عام 1948 في الفئران البرية في الكونغو[131] وبعد ذلك فصائل أخرى يمكنها اصابة فئران المعمل أدى إلى تغيير جذري في تطور الدواء. المرحلة الكبدية القصيرة ودورة حياة القصيرة لتلك الطفيليات جعلت لهم أهمية كنماذج حيوانية، وهو الوضع الذي مازالوا يحتفظون به حتى الآن.[59] تم استخدام المُتَصَوِّرَة القُرْدُوحِيَّة في قردة الرِيص أو المكاك ريسوسي (الاسم العلمي:Macaca mulatta) عام 1960 لاختبار الأدوية الفعالة ضد المتصورة النشيطة (P. vivax).
تم تحقيق أول زراعة مستمرة ناجحة للملاريا في عام 1976 بواسطة وليام تراجر وجيمس ب. جنسن، والذي سهل الأبحاث في البيولوجيا الجزيئية للطفيليات وتطوير أدوية جديدة. تم تنمية المتصورة المنجلية لمستويات عالية من تَطَفْلُنُ الدّم أو وُجود الطفيليات في الدم (فوق 10%) باستخدام أحجام متزايدة من مستنبتات الجراثيم.[135]
ظهر استخدام الاختبارات التشخيصية السريعة (RDTs) المعتمدة على مستضد الملاريا في الثمانينات.[136] في القرن 21، يعد الفحص المجهري بعد استخدام صبغة جيمزاوالإختبارات التشخيصية السريعة (RDTs) هما الطريقتان المفضلتان كتقنيات تشخيصية. ولا تتطلب الاختبارات التشخيصية السريعة للملاريا أي معدات خاصة، كما توفر إمكانية تشخيص دقيق للملاريا ممتدة للمناطق التي تفتقر لخدمات المجهر.[137]
^ ابLi Y، Wu YL (2003). "An over four millennium story behind qinghaosu (artemisinin)--a fantastic antimalarial drug from a traditional Chinese herb". Current Medicinal Chemistry. ج. 10 ع. 21: 2197–230. DOI:10.2174/0929867033456710. PMID:14529339.
^Hippocrates. Of the epidemics. ترجمة: Francis Adams. The Internet Classics Archive. مؤرشف من الأصل في 2020-11-07. Pappas G، Kiriaze IJ، Falagas ME (2008). "Insights into infectious disease in the era of Hippocrates". International Journal of Infectious Diseases. ج. 12 ع. 4: 347–50. DOI:10.1016/j.ijid.2007.11.003. PMID:18178502. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |مسار أرشيف= بحاجة لـ |مسار= (مساعدة)
^Dobson MJ (1994). "Malaria in England: a geographical and historical perspective". Parassitologia. ج. 36 ع. 1–2: 35–60. PMID:7898959. Knottnerus O S (2002). "Malaria Around the North Sea: A Survey". Gerold Wefer, Wolfgang H. Berger, Karl-Ernst Behre, Eynstein Jansen (ed.), Climatic Development and History of the North Atlantic Realm: Hanse Conference Report. Springer-Verlag: 339–353. مؤرشف من الأصل في 2010-10-31.
^Fornaciari G، Giuffra V، Ferroglio E، Gino S، Bianucci R (2010). "Plasmodium falciparum immunodetection in bone remains of members of the Renaissance Medici family (Florence, Italy, sixteenth century)". Trans R Soc Trop Med Hyg. ج. 104 ع. 9: 583–7. DOI:10.1016/j.trstmh.2010.06.007. PMID:20673935.
^De Castro MC، Singer BH (2005). "Was malaria present in the Amazon before the European conquest? Available evidence and future research agenda". J Achaeol Sci. ج. 32 ع. 3: 337–340. DOI:10.1016/j.jas.2004.10.004.
^Guerra F. (1977). "The introduction of Cinchona in the treatment of malaria". J Trop Med Hyg. ج. 80 ع. 6: 112–118, 135–140. PMID:330870.
^Greenwood D. (1992). "The quinine connection". J Antimicrob Chemother. ج. 30 ع. 4: 417–27. DOI:10.1093/jac/30.4.417. PMID:1490916. Kaufman T، Rúveda E (2005). "The quest for quinine: those who won the battles and those who won the war". Angew Chem Int Ed Engl. ج. 44 ع. 6: 854–85. DOI:10.1002/anie.200400663. PMID:15669029.
^Torti, F. "Therapeutice Specialis ad Febres Periodicas Perniciosas", 1712 Modena
^Guay DR (2008). "Are there alternatives to the use of quinine to treat nocturnal leg cramps?". Consult Pharm. ج. 23 ع. 2: 141–56. DOI:10.4140/TCP.n.2008.141. PMID:18454580.
^Pelletier and Caventou (1820) "Suite: Des recherches chimiques sur les quinquinas" (Continuation: Chemical research on quinquinas), Annales de Chimie et de Physique, vol. 15, pages 337–365. The authors name quinine on page 348: "..., nous avons cru devoir la nommer quinine, pour la distinguer de la cinchonine par un nom qui indique également son origine." (..., we thought that we should name it "quinine" in order to distinguish it from cinchonine by means of a name that also indicates its origin.) Kyle RA، Shampe MA (1974). "Discoverers of quinine". JAMA. ج. 229 ع. 4: 462. DOI:10.1001/jama.229.4.462. PMID:4600403. نسخة محفوظة 26 يناير 2017 على موقع واي باك مشين.
^Gramiccia G (1987). "Ledger's cinchona seeds: a composite of field experience, chance, and intuition". Parassitologia. ج. 29 ع. 2–3: 207–20. PMID:3334083.
^Laveran CLA (1880). "Note sur un nouveau parasite trouvé dans le sang de plusieurs malades atteints de fièvre palustres". Bull Acad Med. ج. 9: 1235–1236.
^"World Mosquito Day 2010". Department for International Development. 20 أغسطس 2010. مؤرشف من الأصل في 21 نوفمبر 2012. اطلع عليه بتاريخ 21 نوفمبر 2012.
^Grassi B، Bignami A، Bastianelli G (1899). "Ulteriore ricerche sul ciclo dei parassiti malarici umani sul corpo del zanzarone". Accad Lincei ع. 8: 21–28.
^Seeman JI (2007). "The Woodward-Doering/Rabe-Kindler total synthesis of quinine: setting the record straight". Angewandte Chemie International Edition. ج. 46 ع. 9: 1378–413. DOI:10.1002/anie.200601551. PMID:17294412.
^Marchoux E (1926). "Paludisme". J. B. Bailliere, Paris.
^James SP (1931). "The use of plasmoquine in the prevention of malarial infections". Proc R Acad Sci Amst. ج. 34: 1424–1425.
^Huff CG، Bloom W (1935). "A Malarial Parasite Infecting All Blood and Blood-Forming Cells of Birds". J Infect Dis. The Journal of Infectious Diseases, Vol. 57, No. 3. ج. 57 ع. 3: 315–336. DOI:10.1093/infdis/57.3.315. JSTOR:30088998.
^Garnham PCC (1947). "Exoerythrocytic schizogony in Plasmodium kochi laveran. A preliminary note". Trans R Soc Trop Med Hyg. ج. 40 ع. 5: 719–22. DOI:10.1016/0035-9203(47)90029-1. PMID:20243887.
^Wagner-Jauregg J. (1931). "Verhütung und Behandlung der Progressiven Paralyse durch Impfmalaria". Handbuch der experimentellen Therapie, Ergänzungsband München.
^Frankenburg FR، Baldessarini RJ (2008). "Neurosyphilis, malaria, and the discovery of antipsychotic agents". Harv Rev Psychiatry. ج. 16 ع. 5: 299–307. DOI:10.1080/10673220802432350. PMID:18803105.
^Finlay CJ. (1881). "El mosquito hipotéticamente considerado como agent de transmision de la fiebre amarilla". Anales de la Real Academia de Ciencias Médicas Físicas y Naturales de la Habana ع. 18: 147–169.
^Li Y، Wu Y (2010). "A golden phoenix arising from the herbal nest – A review and reflection on the study of antimalarial drug Qinghaosu". Frontiers of Chemistry in China. ج. 5 ع. 4: 357–422. DOI:10.1007/s11458-010-0214-5.
^Russell PF، West LS، Manwell RD، MacDonald G (1963). Practical Malariology 2nd ed. Oxford University Press, London, New York, Toronto.
^Zeidler O (1874). "Verbindungen von Chloral mit Brom- und Chlorbenzol". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. ج. 7 ع. 2: 1180–1181. DOI:10.1002/cber.18740070278.
^The Rockefeller Foundation (1944). "Annual Report"(PDF). مؤرشف من الأصل في 10 أبريل 2013. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الاستشهاد بدورية محكمة يطلب |دورية محكمة= (مساعدة) وتحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
^Soper FL، Knipe FW، Casini G، Riehl LA، Rubino A (1947). "Reduction of Anopheles Density Effected by the Preseason Spraying of Building Interiors with DDT in Kerosene, at Castel Volturno, Italy, in 1944–1945 and in the Tiber Delta in 1945". American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. ج. 27 ع. 1: 177–200. PMID:20292226.
^Vincke IH، Lips M (1948). "Un nouveau plasmodium d'un rongeur sauvage du Congo: Plasmodium berghei n.sp". Annales de la Société Belge de Médecine Tropicale. ج. 28: 97–104.
^Hollingdale، Michael R.؛ Leland، Pamela؛ Leef، James L.؛ Beaudoin، Richard L. (أبريل 1983). "The Influence of Cell Type and Culture Medium on the In vitro Cultivation of Exoerythrocytic Stages of Plasmodium berghei". The Journal of Parasitology. ج. 69 ع. 2: 346–352. DOI:10.2307/3281232. JSTOR:3281232.
^Davies، C. S.؛ Suhrbier، A. S.؛ Winger، L. A.؛ Sinden، R. E. (1989). "Improved techniques for the culture of the liver stages of Plasmodium berghei and their relevance to the study of causal prophylactic drugs". Acta Leidensia. ج. 58 ع. 2: 97–113. PMID:2489396.
Packard RM (2007). The Making of a Tropical Disease: A Short History of Malaria. Johns Hopkins Biographies of Disease. JHU Press. ISBN 978-0-8018-8712-3.
Shah S (2010). The Fever: How Malaria Has Ruled Humankind for 500,000 Years. Macmillan. ISBN 978-0-374-23001-2. excerpt and text search
.jpg)
